1000xRESIST é uma aventura que se passa em um futuro no qual a humanidade foi praticamente extinta. Os poucos sobreviventes se mantém no subsolo com medo de uma doença grave espalhada por alienígenas. Apenas uma garota chamada Iris se mostra imune à doença.
1000 anos se passam e Iris não apenas era imune mas também imortal, dando origem a uma nova sociedade através de clones de si mesma. Iris passou a ser considerada a ALLMOTHER, enquanto as outras garotas são "Sisters" designadas a várias funções. Infelizmente, as Sisters não são imunes à doença, necessitando máscaras para se proteger do ar contaminado e vivendo em constante pavor mesmo no seu esconderijo subterrâneo.
Nossa protagonista é a mais nova Sister a assumir o papel de Watcher, cujo papel envolve reviver as memórias da ALLMOTHER. Porém, após a traição de uma das Sisters, você terá que buscar a verdade escondida no passado.
